Tsunade ist die Enkeltochter des Ersten Hokage, und bildete früher als Genin mit Orochimaru, Jiraya und deren Sensei Sarutobi ein Team. Tsunade, Orochimaru und Jiraya sind die einzigen Shinobi auf der ganzen Welt, die den Namen "Die drei Legendären Sannin " tragen dürfen. Dieser Titel wurde ihnen vom Anführer des Dorfes Amegakure Hanzou Salamander verliehen. Grund dafür ist, dass sie in einem großen Kampf gegen ihn und seine Soldaten, die einzigsten drei Überlebenden auf Seiten Konohas waren. Hanzou war der Meinung, dass diese Leistung nicht in Vergessenheit geraten sollte. Das Team der " Drei Legendären Sannin " trennte sich, als entdeckt wurde, dass Orochimaru im Geheimen menschenverachtende Experimente durchführte.

Später in ihrem Leben wird Tsunade schließlich zum derzeitigen und insgesamt fünften Hokage ernannt. Damit geht sie den selben Weg, wie ihr Großvater und der ehemalige 3. Hokage, ihr damaliger Sensei Sarutobi. Ferner unterrichtet Tsunade mit der Zeit, mehrere Schülerinen. So ist bekannt, dass bisher unter ihr Dans Nichte Shizune, Sakura Haruno und Ino Yamanaka zu Medic-Nin ausgebildet wurden.

 

Nachdem der dritte Hokage von Orochimaru während den Chunin Prüfungen getötet wurde, schlug man Jiraiya als nächsten Hokage vor,der aber ablehnte und Tsunade vorschlug mit was die obersten Konohas einverstanden waren,wenn Jiraiya diese finde und sie einverstanden wäre. So machten sich Jiraiya und Naruto auf die Suche nach Tsunade. Während der Suche bat Orochimaru, Tsunade seine Arme zu heilen, die der dritte Hokage verflucht hat. Als Tsunade sich weigerte, kam es zum Kampf der drei Sannin.

Tsunade wurde als Enkelin des Ersten Hokage und Großnichte des Zweiten Hokage geboren, ihr Bruder sowie ihr Mann teilten später die Wünsche und Ziele der Aime's, doch für Tsunade war das so eigentlich nie eine Debatte. In ihren zwei Teamkameraden Orochimaru und Jiraiya fand sie zwar seltsame doch gute Freunde, mit denen sie unter Hayate Sarutobi, dem späteren Dritten Hokage zum Genin und später zum Chunin wurde. Als ihr Bruder Nawaki wenige Jahre später in einer Schlacht starb entdeckte Tsunade nicht nur ihre Begabung sondern auch ihre Leidenschaft für die Medizinischen Jutsus und setzte sich dafür ein, das diese in jedem Ninja-Team vertreten sein sollten. Ihre heilenden Fähigkeiten, gerade weil es wenige wirklich herausragende Meister der Medizinischen Justus gibt, sind legendär, so wie Jiraiya's und Orochimaru's Fähigkeiten, weshalb alle drei im späteren Verlauf ihres Lebens die "Drei legendären Sannin" genannt und von vielen geschätzt wurden. Bald jedoch musste sie lernen, das auch die Medizin Grenzen hat, denn ihr Mann Dan starb schwer verwundet und blutüberströhmt zu ihren Füßen, sie konnte nichts mehr tun, doch ab diesem Zeitpunkt entwickelte sie eine unfassbare Angst vor Blut und weiterem versagen, so dass sie nicht mehr im Stande war ihren Beruf auszuüben und verließ Konoha. Man munkelt das sie viel umherreiste, sich durch ihre Sucht zum Glückspiel nicht nur einen zum Feind gemacht hat und Unmengen an Schulden anhäufte. In dieser Zeit traf sie auch Shizune, die sie seither begleitet und ihr Lehrling ist. Erst als Orochimaru sie aufsucht, damit sie seine Arme heilt wurde sie wieder in ihre alte Welt hineingezogen. Als wenig später Jiraiya auftauchte, lernte sie den ungestümen Naruto kennen und schloss schnell mit ihm eine Wette, die sie, wen wunderts, verlor und anerkennen musste, das dieser kleine Kerl irgendwann Hokage werden kann, wobei sie auch die Halskette ihres Großvaters setzte die so etwas wie ein Heiligtum für sie war. Um zu verhindern das Orochimaru Konoha je wieder Schaden zufügt, versuchte sie ihn unter Vorgabe sie würde ihn heilen zu töten, was jedoch von seinem aufmerksamen Schüler Kabuto verhindert wurde. Es kam zum Kampf in dem ihr Jiraiya und Naruto zu Hilfe eilten und sie ihre enorme Angst vor Blut überwand, als sie Naruto schützte und danach Orochimaru die Tracht Prügel seines Lebens verpasste. Auf Bitten von Jiraiya und dem Rat der Ältesten kehrte sie schließlich nach Konoha zurück um der Fünfte Hokage zu werden.

Tsunade ist nicht der Typ Mensch der mit seinen Gefühlen hausieren geht und noch weniger ist sie dezent. Sie ist laut, energisch und leidenschaftlich, hat nach aussen hin eine sehr rüde Art mit anderen umzugehen und durch ihre Stärke wird sie sehr leicht als "angstmachende Person" eingestuft. In ihrem Herzen jedoch hat Tsunade erst wieder ihre Liebe für Konoha und all seine Werte entdeckt, sie ist sehr entmutigt und verletzt gewesen aufgrund des Todes der Menschen die ihr am meisten bedeuteten. Sie hatte Zeitweise eine Regelrechte Phobie gegen Blut deswegen. Trotz alledem ist sie nach aussen hin durch ihre rüde Art schnell als oberflächlich eingestuft, das hinter der Fassade mehr steckt, sehen nur wenige.